LAL-Dでは、LAL酵素活性の低下により
コレステロールエステル(CE)とトリグリセリド(TG)が
ライソゾームに蓄積します。

LAL-Dの発症機序

LAL-D is caused by systemic accumulation of CE and TG in the lysosomes

  1. LAL酵素の活性低下/欠損によるライソゾームへの基質蓄積:
    正常細胞では、コレステロールエステルおよびトリグリセリドはLALにより加水分解され、遊離コレステロールおよび遊離脂肪酸が細胞内に放出されます。一方LAL-Dでは、コレステロールエステルおよびトリグリセリドはライソゾーム内に蓄積します。2
  2. 細胞機能障害:
    コレステロールエステルおよびトリグリセリドの蓄積が進行することにより、細胞内でライソゾームが肥大します。
    遊離コレステロールおよび遊離脂肪酸の細胞内への放出が減ることにより、LDLの細胞内への取り込みに関与するLDL受容体の発現を抑制できずコレステロールの合成が促進され、コレステロールエステルおよびトリグリセリドのさらなる蓄積が起こります。1,2
  3. 多臓器障害:
    肝細胞やマクロファージなど種々の細胞にコレステロールエステルおよびトリグリセリドが蓄積し、コレステロール生合成系に異常が生じることで、多くの重要な臓器に障害が起こります。2:
    • 肝臓:線維化の進行、肝硬変、肝不全2
    • 心血管系:脂質異常症によるアテローム性動脈硬化の亢進2
    • 腸:腸絨毛における吸収不良1
    • 脾臓:脾腫による貧血、血小板減少1-3
CEとTGがライソゾームに蓄積することにより、重篤な合併症が起こります。1-3

References:  1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58:1230-43. doi:10.1016/j.jhep.2013.02.014.  2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235:21-30. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003.  3. Hoffman EP, et al. GeneReviews. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305870/. Accessed October 7, 2015.